| Clasificación según CIE-10 | |
|---|---|
| D66 | Deficiencia hereditaria del factor VIII |
| D67 | Deficiencia hereditaria del factor IX |
| D68 | Otras coagulopatías |
| CIE-10 en línea (OMS versión 2019) | |
La hemofilia (del griego antiguo αἷμα haima "sangre" y φιλία philia "tendencia"), también conocida como trastorno hemorrágico , es un trastorno hereditario en el que la sangre no coagula correctamente. La sangre de las heridas no coagula o lo hace lentamente . El sangrado espontáneo a menudo ocurre sin heridas visibles. La hemofilia ocurre principalmente en los hombres. Las personas afectadas se conocen coloquialmente como hemofílicos .
En el sentido más estricto, existen dos formas conocidas de hemofilia, así como otros cuadros clínicos que ocasionalmente se incluyen bajo este término:
Los pacientes con hemofilia sangran más tiempo que las personas sanas. Dependiendo de la gravedad, puede ocurrir sangrado espontáneo, i. h sin la lesión correspondiente. Tal sangrado espontáneo también puede ocurrir en personas sanas, pero se cura rápidamente y pasa desapercibido. El sangrado puede ocurrir en cualquier lugar, pero ciertos lugares son típicos en pacientes hemofílicos, p. B. sangrado articular.
El sangrado severo causado por un accidente solo puede ser contenido mediante la administración de factores de coagulación. Si esta ayuda no es posible a tiempo, esto puede (incluso con lesiones menos graves) significar la muerte por desangrado.
En el caso de las subformas más comunes de hemofilia, los cortes, desgarros y abrasiones inicialmente no provocan una mayor pérdida de sangre que en personas sanas, ya que la formación de costras funciona inicialmente gracias a las plaquetas sanguíneas intactas ( trombocitos ). Solo el retraso en la coagulación de la sangre significa que la costra puede romperse una y otra vez y, dependiendo de la gravedad de la hemofilia, el sangrado se detiene muy lentamente o no se detiene en absoluto. Por lo tanto, los hematomas subcutáneos o intramusculares pueden ocurrir incluso sin influencia externa .
El riesgo de hemorragia interna también aumenta en pacientes con hemofilia (por ejemplo, hemorragia renal con cólicos intensos , obstrucción de las vías urinarias por trombos ).
Las mujeres portadoras del defecto genético (las llamadas portadoras) pueden tener una mayor tendencia a sangrar, lo que puede manifestarse en un aumento del sangrado menstrual , una tendencia a los hematomas, durante procedimientos menores como extracciones dentales o durante o después del parto . En casos raros, también puede ocurrir un sangrado similar al de los pacientes masculinos (p. ej., sangrado en las articulaciones).
Un lugar común para el sangrado son las articulaciones ( hemartrosis ). El primer sangrado en una articulación (también conocido como sangrado inicial) a menudo es causado por un accidente / traumatismo . Las articulaciones grandes se ven particularmente afectadas. La membrana sinovial ( membrana sinovialis ) libera enzimas que descomponen la sangre en la articulación. En el caso de derrames de gran volumen, la sinovia se agranda("lubricante de las articulaciones") y está más impregnado de vasos sanguíneos. Como resultado, existe una mayor probabilidad de sangrado o inflamación posterior. Se pone en marcha un ciclo de inflamación y sangrado y se desarrolla lo que se conoce como hemartrosis ; Los movimientos no guiados en particular, así como las torsiones y las hiperextensiones (también por la noche), los "resbalones", los tropiezos, etc. pueden provocar más hemorragias en las articulaciones (principalmente en el tobillo, la rodilla, el codo, el hombro o, en raras ocasiones, en la cadera), lo que suele provocar hemorragias graves. el dolor conectado es. Dado que las terapias profilácticas efectivas solo han estado disponibles durante aproximadamente 30 años, los eventos de sangrado frecuentes en pacientes mayores se deben principalmente a la rigidez de las articulaciones, p. T. tipo más grave, artrosis temprana– Cualquier intervención quirúrgica (por ejemplo , artroscopia de rodilla , sinovectomía o endoprótesis (reemplazo de articulación)), pero también ayudas ortopédicas (zapatos ortopédicos), ayudas para caminar , etc. lo hacen necesario – así como también resultan malformaciones de la musculatura y de la estructura ósea . Sin embargo, la fisioterapia constante puede mantener o mejorar la movilidad de las articulaciones en un cierto nivel de estrés.
El sangrado muscular es menos probable que ocurra espontáneamente que el sangrado articular y, con mayor frecuencia, es causado por un traumatismo. Sin embargo, dependiendo de la ubicación y el tamaño del músculo, pueden volverse extremadamente largos y provocar la invalidez debido a un daño muscular irreversible. El sangrado muscular también puede ocurrir después de las vacunas intramusculares, p. B. en el músculo glúteo, músculo de la parte superior del brazo. Por lo tanto, los pacientes con hemorragia solo deben recibir vacunas debajo de la piel ("subcutánea"). El sangrado muscular peligroso típico se puede encontrar, p. p.ej.:
En raras ocasiones, el sangrado repetido en los huesos puede conducir a un aumento de la osteólisis , con hinchazón y ensanchamiento del hueso y una apariencia de pompa de jabón en la imagen de rayos X, lo que puede hacer sospechar un tumor óseo y por eso es denominado "pseudotumor hemofílico". La pérdida de estabilidad conduce a fracturas óseas patológicas y sinterización, que inducen un nuevo sangrado y también pueden contribuir al acortamiento, especialmente en las extremidades inferiores. Para la terapia, solo es posible un reemplazo óseo alogénico completo con posible reemplazo articular ( endoprótesis ) de las articulaciones adyacentes. [1]
El proceso para la producción de un factor antihemofílico fue descubierto en 1964 por Judith Graham Pool de la Universidad de Stanford [2] [3] y aprobado por primera vez en EE. UU. en 1971 a pedido del Hoxworth Blood Center de la Universidad de Cincinnati Medical Center bajo el nombre AHF crioprecipitado . [4] El proceso en cuestión se llama crioprecipitación . Junto con el desarrollo de un sistema para transportar y almacenar plasma humano en 1965, esta fue la primera vez que estuvo disponible un tratamiento efectivo para la hemofilia. [5]
La terapia habitual para la hemofilia para detener el sangrado hasta aproximadamente 1970 generalmente consistía en donar sangre directa, sangre de banco o plasma sanguíneo en caso de sangrado severo y agudo, enfriar hematomas y coagular heridas sangrantes con fibrina obtenida de sangre bovina , lo que relativamente rara vez tuvo éxito.
La terapia actual generalmente consiste en reemplazar el factor faltante o defectuoso profilácticamente o si es necesario, por lo que se puede descartar en gran medida el sangrado y el paciente puede llevar una vida relativamente normal, pero p. B. debe abstenerse de deportes como atletismo, boxeo, deportes de invierno y esfuerzo físico extremo. La terapia tiene lugar p. B. en los casos de hemofilia A, B o síndrome de Willebrand mediante autotratamiento (vía intravenosa) con los factores faltantes. Hasta alrededor de 2002, estos factores se obtenían principalmente del plasma sanguíneo humano. también muchos hemofílicos con VIH , hepatitis C y By otros virus han sido infectados. Esto se conoció como el llamado " escándalo de sangre ". Sin embargo, desde alrededor de 1988 (el virus de la hepatitis C se descubrió a fines de la década de 1980), la posibilidad de infección puede descartarse prácticamente si los métodos existentes de purificación de sangre e inactivación del virus se utilizan según lo previsto.
El factor VIII (hemofilia A) también se produce mediante ingeniería genética desde alrededor de 1989 para proteger el factor VIII de la contaminación, p. B. con virus y para garantizar la atención adecuada a los pacientes en todo momento. Estos llamados concentrados recombinantes se consideran más seguros que las preparaciones obtenidas a partir de plasma sanguíneo humano. Las empresas Bayer , Novo Nordisk , Takeda y Pfizer son los principales proveedores de dichos preparados recombinantes . [6]
Otro desarrollo de estos preparados es la vida media prolongada , de modo que ya no es necesario inyectarse cada 2 o 3 días: en enero de 2019, p. B. Damoctocog alfa pegol (nombre comercial: Jivi; fabricante Bayer) y en junio de 2019 Turoctocog alfa pegol (nombre comercial Esperoct ; fabricante Novo Nordisk ) aprobado en la UE. [7]
Roche ofrece el anticuerpo monoclonal biespecífico emicizumab (nombre comercial: Hemlibra ) para el tratamiento de la hemofilia A. (ver más abajo en 3.2. Emicizumab).
La principal complicación de la terapia de la hemofilia A en la actualidad es la formación de anticuerpos neutralizantes contra el factor VIII (FVIII), los llamados anticuerpos inhibitorios o inhibidores . Los anticuerpos reducen en gran medida el efecto del FVIII administrado, de modo que no se logra el aumento necesario en el nivel del factor y, como resultado, se produce nuevamente el sangrado. Esta complicación también se conoce como hemofilia inhibidora o hemofilia inmunoinhibidora . Los estudios en todo el mundo muestran que alrededor del 30% de los pacientes tratados o hemofílicos desarrollan anticuerpos inhibidores. Todavía se debate si la inhibiciónocurre únicamente por el bloqueo de la actividad del FVIII, o si hay un aumento de la depuración del FVIII a través del reconocimiento de los anticuerpos.
La hemofilia inhibidora también puede ocurrir cuando se sustituye el factor IX, es decir, cuando se trata la hemofilia B. Sin embargo, ocurre con mucha menos frecuencia, en 2 a 5 por ciento de los casos. [8º]
Investigadores japoneses han logrado desarrollar un llamado anticuerpo monoclonal biespecífico que asume el papel del factor VIII. Además, no es inactivado por anticuerpos dirigidos contra el factor VIII (inhibidores, ver “complicación” más arriba). En noviembre de 2017, la FDA de EE. UU. aprobó emicizumab . [9] La aprobación para la UE se concedió en febrero de 2018. Emicizumab también ha demostrado su eficacia en pacientes sin anticuerpos inhibidores. En marzo de 2019, se llevó a cabo una extensión de la aprobación de la UE para pacientes con hemofilia A grave sin inhibidores para todos los grupos de edad. [10]
En comparación con la sustitución con factor VIII, el anticuerpo tiene la ventaja de que solo debe inyectarse por vía subcutánea una vez por semana o cada 2 o 4 semanas y no por vía intravenosa dos o tres veces por semana. [11] [12] [13] [14] Después de más de 3 años, más del 80 % de los pacientes están sin sangrado tratado, casi el 92 % sin sangrado espontáneo tratado y el 90 % sin sangrado articular tratado o más del 94 % sin sangrado articular tratado. sangrado de la articulación diana. En general, más del 95 % de las articulaciones objetivo previamente tratadas ya no se encontraban dentro de la definición de articulación objetivo porque estas articulaciones habían experimentado dos o menos hemorragias (traumáticas o espontáneas) en más de 52 semanas. [15]
Se han realizado investigaciones durante décadas para desarrollar terapias génicas que podrían reemplazar la terapia de hemofilia de por vida con un solo tratamiento. En diciembre de 2017, se publicó un prometedor estudio de fase I/II en el New England Journal of Medicine (NEJM), en el que una terapia génica para la hemofilia B demostró por primera vez ser eficaz durante un período de tiempo más prolongado. [16] En enero de 2020, se publicó en el NEJM un estudio de terapia génica en 15 adultos con hemofilia A grave. El resumen dice:El tratamiento con AAV5-hFVIII-SQ dio como resultado un beneficio clínicamente relevante sostenido, medido por una reducción significativa en las tasas anuales de sangrado y la eliminación completa del factor VIII profiláctico en todos los participantes. [17]
La enfermedad se hereda de forma gonosómica X recesiva. Las mujeres pueden ser portadoras de hemofilia A o B heredada sin tener la enfermedad. Ejemplo: Un portador (portador ) del gen defectuoso para la hemofilia , en quien el rasgo no se pronuncia, tiene hijos con un 50% de probabilidad de ser hemofílicos (ver también información genética). Si este portador tiene hijas, pueden transmitir el gen a la siguiente generación con una probabilidad del 50% sin que ellos mismos se vean afectados por la enfermedad. Tan pronto como estas niñas vuelvan a tener descendencia masculina, también es posible que sean hemofílicos. Sin embargo, debido a esta probabilidad, la enfermedad también puede saltar varias generaciones si las hijas siempre estuvieron presentes como portadoras. Cuando los varones hemofílicos tienen hijos, no les transmiten la enfermedad porque se hereda ligada al cromosoma X. Por lo tanto, los hombres hemofílicos solo pueden transmitir la enfermedad a sus hijas.
En casos raros, la hemofilia A o B es posible en mujeres. Si el padre es hemofílico y la madre es portadora y la hija hereda el cromosoma X característico de la madre (50 por ciento de probabilidad), la hija será hemofílica. También existe la posibilidad de que las mujeres con síndrome de Turner desarrollen hemofilia, ya que en este caso solo hay un cromosoma X. Sin embargo, solo hay casos aislados, en su mayoría muy mal documentados, de hemofilia en mujeres. La mención ocasional de mujeres hemofílicas en la literatura y la ficción se explica por una atribución errónea de otros trastornos de la coagulación.
Probablemente la primera mención de la enfermedad se encuentra en el Talmud del siglo V , que liberó de la circuncisión ritual a un niño cuyos dos hermanos habían muerto en la circuncisión.
La hemofilia hereditaria fue descrita por primera vez con más detalle en 1803 por John Conrad Otto (1774–1844). [18]
En el pasado, un número superior al promedio de miembros de la nobleza europea y de las familias gobernantes sufría de hemofilia, razón por la cual también se la llamó la "enfermedad de los reyes". Ejemplos bien conocidos de esto son la familia real británica y la familia real rusa . El punto de partida como portadora de la enfermedad fue probablemente la reina Victoria de Gran Bretaña, cuya nieta Alix von Hessen-Darmstadt se casó con el zar Nicolás II y transmitió la enfermedad a su hijo Alexei , el último zarevich .
